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              免疫細胞治療再陷輿論“風口”!NKT細胞未來如何?

              2021-06-25 已瀏覽【】次
              摘要 早在2016年“魏則西事件”發生后,國家衛健委便叫停免疫細胞治療的臨床應用,只限于臨床研究,且不得收費。近期北京大學第三醫院張煜醫生揭露“腫瘤治療黑幕”事件再次把免疫細胞治療推上了風口浪尖。
              聲明:本文為火石創造原創文章,歡迎個人轉發分享,網站、公眾號等轉載需經授權。

              早在2016年“魏則西事件”發生后,國家衛健委便叫停免疫細胞治療的臨床應用,只限于臨床研究,且不得收費。近期北京大學第三醫院張煜醫生揭露“腫瘤治療黑幕”事件再次把免疫細胞治療推上了風口浪尖。


              01

              NKT細胞是什么?




              NKT細胞(Natural killer T cell)是一種在細胞表面既能夠表達T細胞受體(TCRαβ等),又能表達NK細胞受體(NK1.1等)的T細胞亞群,主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位。NKT細胞在細菌感染、自身免疫和腫瘤等多種免疫反應中起著重要作用,細胞表面表達的細胞受體不同,作用明顯不同。

              NKT細胞含量少,約占外周血T細胞的0.1%,但它內部有大量的殺傷性細胞因子,例如IL-4、IL-10、IFN-γ等,遠高于NK細胞和T細胞。當NKT細胞受到刺激,便能夠快速地釋放這些細胞因子殺傷腫瘤細胞。NKT細胞直接識別由非多態性MHC分子CD1d呈遞的脂質抗原,從而刺激其產生細胞因子,進一步激活DC細胞、NK細胞、CD8 T細胞等其他免疫細胞,產生廣泛的免疫反應。


              02

              NKT細胞治療




              當前免疫治療成為腫瘤治療的重要手段,抗體藥和細胞治療是當前最為熱門的兩個方向。

              抗體藥目前仍以單抗為主,但由于產品針對具體靶點,對患者具有選擇性,免疫應答效率不高,當前通過研究雙抗等新型抗體藥物來增加抗體藥的適應癥范圍。

              免疫細胞治療主要是通過提取患者自身或他人體內的免疫細胞,在體外進行基因修飾或者直接擴增培養,提高活性后,重新輸回體內,幫助患者恢復免疫力,殺傷腫瘤細胞。基因修飾的免疫細胞治療方面,當前最為著名的CAR-T細胞治療,通過對T細胞進行基因修飾,使T細胞表達特定抗原受體,從而具備特定的抗原殺傷功能,目前主要在血液腫瘤中獲得了良好的治療效果并有產品獲批上市。由于CAR-T一直面臨進入實體瘤腫瘤微環境等問題,沒有取得很好的突破,許多研究項目通過尋找更合適的表位靶標,來突破對實體瘤的治療瓶頸。直接擴增應用的細胞治療主要有NK細胞治療、TIL細胞治療和NKT細胞治療等。

              NKT細胞治療是從患者或健康人的臍帶血或外周血中分離提取有效的NKT細胞,然后直接或經過基因修飾(CAR-NKT)進行體外擴增培養,達到一定數量后進行收集,再回輸給患者進行治療。

              1.NKT細胞治療與CAR-T細胞治療的區別
              兩者的整體制備和作用流程差不多,但在靶標選擇、作用時間等方面多有不同,主要體現在以下幾方面:

              表1:NKT細胞治療與CAR-T細胞治療的異同點

              來源:根據公開資料整理

              總體來看,NKT細胞治療比CAR-T細胞治療作用時間更久,能夠更有效抑制癌癥的復發和轉移。

              2.NKT細胞治療的優勢(基于理論和當前研究)
              ⑴NKT細胞存在于正常組織和腫瘤等部位,便于在實體瘤產生免疫應答。
              ⑵通過引起多種免疫反應,可以對多種腫瘤產生治療效果,理論上可以治療幾乎所有癌癥。
              ⑶源于天然細胞,不改變基因,對機體的副作用很小,不會影響正常細胞的生存。
               

              03

              NKT細胞治療的發展現狀




              目前,NKT細胞治療多處于臨床前研發階段,進入臨床試驗階段的項目較少,全球只有在日本獲得厚生勞動省的B級認可,可進行自費治療。

              以下是當前國內外重要的NKT細胞治療項目:

              1.美國——CAR-NKT細胞治療:由美國貝勒醫學院等研究機構的科學家聯合研發。正在開展的項目主要是用于神經母細胞瘤治療的自體CAR-NKT細胞和用于惡性腫瘤治療的靶向CD19同種異體CAR-NKT細胞。

              其中,神經母細胞瘤治療項目通過對NKT細胞進行修飾,使NKT細胞表達可特異性識別和攻擊神經母細胞瘤的GD2特異性CAR,并分泌支持NKT細胞生存的IL-15,目前處于I期臨床試驗階段。2018年進行了首例患者的治療,成為全球首個應用于人體的工程化NKT細胞療法,并于2020年發布了中期報告,結果顯示,CAR-NKT細胞能夠作用于腫瘤,3名受試者中有1名轉移病灶出現消退。治療肝細胞癌的同種異體CAR-NKT產品的IND也于2020年獲得FDA批準。

              該項目自研究開始便獲得了市場廣泛的關注,2016年與Kuur Therapeutics公司進行合作,并對其進行了技術的獨家授權,用于血液學和實體瘤的治療。2021年5月初,全球知名生物制藥公司Athenex以1.85億美元收購Kuur Therapeutics,為公司成功布局CAR-NKT細胞治療。

              2.日本——基于誘導多能干細胞(iPS)的NKT細胞治療:日本千葉大學與理化學研究所利用iPS技術,先將從人血中提取的NKT細胞誘變成iPS細胞,經過體外擴增,然后再次將其轉化成NKT細胞,進行細胞治療,通過NKT-iPS-NKT過程,解決了NKT細胞體外大量擴增的問題。2020年10月份研究團隊對一名頭頸部惡性腫瘤患者實施了移植手術,這是日本首次用iPS技術治療腫瘤。該團隊計劃到2022年對4至18名復發性頭頸部惡性腫瘤患者進行治療,以確認這種療法的安全性和有效性。

              3.中國——NKT細胞治療:我國清華大學細胞治療研究所張明徽教授帶領的團隊于2005年發現NKT細胞,并開展對腫瘤治療的研究,是我國較早開展相關研究的團隊,已經對近百位肝癌、肺癌、胃癌等患者進行了應用,部分患者癥狀有所緩解。2018年正式開展針對EGFR突變的非小細胞肺癌的I/Ⅱ期臨床試驗。


              04

              展望




              受NKT細胞自身特征和免疫細胞治療實體瘤技術突破的影響,基于NKT細胞的腫瘤治療研究將會進一步加快,研究形式也將像CAR-T細胞治療一樣更加多樣化。

              然而,正如每種新型治療方式的出現往往被寄予很高的期望,伴隨著過高的夸贊一樣,NKT細胞治療是否能夠驗證當前科學家所預想的結果,何時又能夠真正開始應用都是未知數。而且,由于CAR-T細胞治療已經開始上市應用,通過對CAR-T、CAR-NK等技術進行優化改進來實現實體瘤治療的項目也越來越多,并不斷取得突破,NKT細胞治療的臨床研究還相對緩慢,哪種技術能最先成功治療實體瘤還尤為可知。

              在臨床應用上,國家受新的細胞治療事件的影響,必然會進一步加大對臨床研究應用的監管,同時也會對相關的研究一如既往地給予扶持。再好的醫療技術,只有在合規的監管體系下才能更好地發揮價值。



              —END—
                  作者 | 火石創造 張新

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