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              【合作開發】熱門靶點1類新型抗腫瘤藥物,已獲臨床批件

              2020-02-21 已瀏覽【】次
              摘要 該藥物屬于pan-AKT抑制劑,可以是新型、有效的抗腫瘤藥物靶點,該領域暫無藥物上市。該藥參比對照AZD5363完成了體外活性檢測和體內藥效學等臨床前研究,結果顯示該藥抑制腫瘤生長的效果明顯,具有良好的成藥性和臨床開發價值,以GDC0068和AZD5363為對照目標,是PI3K-AKT-mTOR通路上值得快速跟進的研究藥物。

              01

              項目概述


              【注冊分類】一類化藥

              【劑    型】片劑

              【靶    點】AKT激酶抑制劑

              【擬用適應癥】乳腺癌、胃癌、前列腺癌等惡性腫瘤

              【專    利】核心專利已申請

              【合作方式】現有專利、技術、臨床批件轉讓


              02

              項目背景


              1. PI3K-AKT-mTOR——細胞內重要信號轉導通路

              PI3K-AKT-mTOR通路,即磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶(AKT)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR),是細胞內重要的信號轉導通路,對于調控細胞的生長、增殖、遷移、存活以及糖代謝起到十分重要的作用。其中信號轉導的很多成員分子,都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。當人體中該信號通路被異常激活時,往往會導致癌癥的發生。近年來,該通路已成為抗癌藥研發的重要靶點。

              2. PI3K-AKT-mTOR通路的代表藥物

              a) mTOR抑制劑

              替西羅莫司,第一代mTOR抑制劑,FDA批準的兩種用于腫瘤治療的mTOR抑制劑之一。該藥原研輝瑞,2007年FDA獲批上市,用于治療進展期腎細胞癌,國內未上市。

              依維莫司,第一代mTOR抑制劑,FDA批準的兩種用于腫瘤治療的mTOR抑制劑之一。以依維莫司為代表的mTOR抑制劑具有抑制腫瘤細胞生長與增殖、抑制腫瘤營養代謝和抗血管生成的三重抗腫瘤作用。該藥原研諾華,2009年FDA獲批上市,用于治療晚期腎細胞癌;國內2013年原研獲批上市,2017年進入醫保。2018年11月,國內正大天晴提交首仿的上市申請。

              目前第二代、第三代mTOR抑制劑暫未有上市,均處于開發中。由于第一代mTOR抑制劑對mTOR1的單一抑制會上調mTOR2 的表達,AKT信號通路反饋性地活化,導致產生耐藥性和不良預后。二代抑制劑可同時抑制復合物mTORC1和mTORC2,理論上可以通過阻斷mTORC2減少AKT的磷酸化,解決上一代的耐藥性問題,但是實際的臨床試驗結果不是十分理想。一代mTOR抑制劑已上市多年,治療效力在腎細胞癌、乳腺癌、套細胞淋巴瘤等癥中得到證明,雖然存在耐藥問題,目前仍是一些癌腫的重要治療藥物。

              b) PI3K抑制劑

              吉利德的艾德拉尼Idelalisib(PI3Kδ抑制劑),2014年FDA獲批上市,用于治療慢性淋巴細胞白血病 /小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)、 非霍奇金淋巴瘤(NHL)。該藥高效高毒,帶有肝毒性、嚴重腹瀉、結腸炎、肺炎和腸道穿孔的FDA黑框警告。國內原研暫未上市,已有多家藥企仿制并申報臨床。
              拜耳的Copanlisib(Pan-PI3K抑制劑),2017年FDA獲批上市(孤兒藥資格認定、優先審評資格、加速批準),用于復發性濾泡性淋巴瘤的治療。相較艾德拉尼Idelaisib,Copanlisib的安全性有效性更優。原研暫未在國內上市,即將開展治療復發惰性淋巴瘤的國際多中心III 期研究,目前在中國招募患者。
              諾華的Alpelisib(PI3K α抑制劑),2019年FDA獲批上市,用于治療具有PIK3CA突變的HR + / HER2-晚期乳腺癌。Alpelisb聯合氟維司群,對比安慰劑聯合氟維司群,中位無疾病進展生存時間顯著提高。

              03

              AKT-細胞生存通路PI3K/AKT/mTOR的關鍵分子


              AKT亦稱蛋白激酶B(PKB),是PI3K下游主要的效應物,在促進細胞生長和增殖、促進細胞運動和侵襲、抑制細胞凋亡和促進血管生成以及抵抗化療和放療中起到核心作用。其在多種惡性腫瘤細胞中都存在過度表達或活性失調的現象。AKT處于多條信號通路的重要交叉點,成為腫瘤預防和腫瘤靶向治療的熱點之一。AKT抑制劑可分為:PH結構域抑制劑、ATP競爭性抑制劑、變構抑制劑。

              代表性的在研AKT抑制劑


              該藥物屬于pan-AKT抑制劑,可以是新型、有效的抗腫瘤藥物靶點,該領域暫無藥物上市。該藥參比對照AZD5363完成了體外活性檢測和體內藥效學等臨床前研究,結果顯示該藥抑制腫瘤生長的效果明顯,具有良好的成藥性和臨床開發價值,以GDC0068和AZD5363為對照目標,是PI3K-AKT-mTOR通路上值得快速跟進的研究藥物。

              04

              聯系方式


              王若水 18510787589(微信同號)




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